这里有多少人真正了解基本能治愈的药源性帕金森症（DIP）和不可逆帕金森病（PD）之间的区别？
到底有多少DIP（drug induced parkinsonism）的病人被误诊为PD(parkinson disease)，仍然持续使用引起DIP的药物导致PD症状始终无法缓解，或者进一步使用左旋多巴类药物最终导致其它副作用（如异动）？到底中国有多少医生(包括部分大城市的所谓名医/主任医师/教授)在诊断时根本不去区分DIP和PD导致误诊？
希望本贴能引起医生和病友们的重视，从而区分DIP和PD，避免误诊误治！！
第15卷1期
2009年3月
天津医科大学学报V01．15，No．1
JOURNAL OF TIANJlN MEDICAL UNIVERSrrY Mar．2009 ，7
药源性帕金森综合征的临床分析
刘红，张本恕
(天津医科大学总医院神经内科，天津300052)
[摘要】目的：探讨药源性帕金森综合征(DIP)的临床特点，与原发性帕金森病的鉴别诊断及治疗体会。方敞：对84例
临床诊断为药源性帕金森综合征患者的资料进行回顾性分析。结罩：84例患者均有明确的用药史．用药14 d-6年后
出现帕金森综合征表现，67．86％在3个月内出现DIP的表现；均双侧肢体对称起病，11例患者以一侧症状较重；临床
表现以运动迟缓、肌强直为主；本组患者25％同时出现迟发性运动障碍，10．71％同时合并静坐不能，7．14％同时合并肌
张力障碍。异丙嗪、硫必利等药物对症治疗有效。结论：药源性帕金森综合征的临床特点与原发性帕金森病相似，仍有
一些特征性的表现可与其相鉴别，两者的治疗不同，药源性帕金森综合征最好的治疗就是预防。给予适当的对症治
疗。可改善患者的症状。
[关键词]药源性帕金森综合征：临床特点；鉴别诊断；治疗
【中图分类号】R749．6+1 [文献标识码】A 【文章编号]1006-8147(2009)01-0057--04
Clinical analysis of drug-induced parkinsonism
LIU Hong，ZHANG Ben--shu
(Department ofNeurology，General Hospital，Tianjin Medical University。Tianjin 300052，China)
ABSTRACT Objective：To investigate the clinical features，differential diagnosis and treatment of druginduced
parkinsonism(DIP)．Methods：A retrospective analysis of 84 eases with clinically diagnosed DIP
was conducted．Results：84 patients had definitive histories of using drugs．DIP appeared from 14 days to 6
years after taking medicines，67．86％patients appeared within 3 months．The main symptoms of DIP were
bradykinesia and rigidity．Onset Was bilateralis，symmetric signs，but the symptoms of I I cases were
asymmetric．Simuhaneousl)r25％patients appeared tarclive dyskinesia,10．71％exhibited akathisia,7．14％
appeared dystonia．Some medicines．such鹪proazamine and Tiapride Hydrchloride were effective to control
symptoms．Conclusion：DIP is硪en clinically similar with primary parkinsonism．However，some clinical
characteristics are beneficial to differential diagnosis．The treatment of DIP is differen from primary
parkinsonism,the best method is prevention,symptomatic therapy Can alleviate clinical symptoms of patients．
KEY WORDS Drag-induced parkinsonism；Clinical features；Differential diagnosis；Drug therapy
药物在治疗疾病的同时也会产生一些不良反
应。药源性帕金森综合征(drug—induced parkinson．
ism，DIP)在临床上经常会见到，其症状和体征与原
发性帕金森病相似．经常容易误诊，两者的临床处理
也并不完全一致．尤其一些DIP患者常合并其他锥
体外系表现，给治疗带来了难度。笔者结合文献对我
作者简介：刘红(1969一)，女。主治医师，博士在读，研究方向：锥体外
系疾病；张本恕(1946一)，女，主任医师，博士生导师，研究方向：锥体
外系疾病，痴呆。
院锥体外系门诊药源性帕金森综合征患者的临床特
点。与原发性帕金森病的鉴别诊断及治疗进行回顾
性分析。
l资料与方法
1．1一般资料84例DIP患者为我院2005年1月一
2007年9月锥体外系门诊患者．均符合DSM—IV药物
诱发的运动性疾病的诊断标准·I。发病年龄l 5～88岁，
平均(60．21±15．97)岁。男20例，女“例。就诊情况：
63例患者是因用药后出现锥体外系症状。停药或减
万方数据
58 天津医科大学学报第15卷
量后给予对症治疗，症状不同程度减轻但仍未消失
或合并其他锥体外系表现就诊；21例患者是因帕金
森综合征症状就诊。
1．2用药情况
1．2．1 用药种类84例患者所涉及的药物包括哌
嗪类选择性钙离子通道阻滞剂、抗精神病药、抗抑
郁或焦虑药3种。服哌嗪类选择性钙离子通道阻滞
剂40例：桂利嗪8例、氟桂利嗪32例；抗抑郁或焦
虑药25例：黛力新10例、盐酸氟西汀4例、帕罗西汀
7例、文拉法辛2例、舍曲林2例；抗精神病药19例：
氟哌啶醇8例、奋乃静5例、维思通2例、舒必利4例。
单一药物治疗者70例(83．33％)，两种药联合应用者
14例(16．67％)，其中同时使用桂利嗪或氟桂利嗪与
抗精神病药2例：同时使用桂利嗪或氟桂利嗪与抗
抑郁药4例：同时使用两种抗抑郁药4例；同时使用
两种抗精神病药4例。
1．2．2用药的剂量及出现DIP的时间抗精神病
药19例，12例为中高剂量(用药剂量折合氯丙嗪>
300 mg／d)，7例属低剂量(<300 mg／d)；从开始用药
到出现帕金森综合征表现14 d一6年，其中6例联合
用药及8例中高剂量的患者出现帕金森综合征表现
的时间均小于3个月，其中10例患者服用抗精神病
药同时服用安坦。
桂利嗪用药剂量≤150 meCa，其中5例用药剂
量150 m州；氟桂利嗪每日用药剂量5 mg的12例，
20例每日用药剂量为lOmg。用药时间均超过3周，
从开始用药到出现帕金森综合征表现1个月～2年。
其中6例联合用药的患者出现帕金森综合征表现的
时间均小于3个月。
抗抑郁或焦虑药用药剂量均未超过药物说明书
规定的剂量，从开始用药到出现帕金森综合征表现
2个月～3年。其中8例联合用药的患者出现帕金森
综合征表现的时间均小于3个月。
1．3研究方法详细询问病史，尤其是用药史，包
括用药时间、剂量、用药后出现锥体外系症状的时
间，有无家族史和其它可解释病情的全身性疾病。进
行全面的神经科查体及头颅CT或MRI检查。除外
脑血管病、神经变性病、感染、中毒等原因引起的帕
金森综合征及原发性帕金森病。Hoehn and Yahr
(H&Y)分级量表用于评价帕金森症状严重程度。对
患者发病年龄、起病形式、帕金森综合征表现、合并
的其他锥体外系表现、神经科查体情况、对左旋多巴
疗效及治疗等方面归纳分析。
2结果
2．1 用药情况本组患者用药剂量均未超过药物
说明书，用药时间14 d～6年。起病较快，57例
(67．86％)在3个月内出现DIP的表现。14例同时使
用两种同一类的药，或合用其他易引起DIP的药出
现DIP的时间较早，多在用药1个月内出现。
2．2临床表现
2．2．1 帕金森综合征的表现本组84例患者均出
现帕金森综合征的表现，双侧肢体对称起病，其中
11例患者以一侧症状较重．主要表现为运动迟缓、
肌强直，眨眼和瞬目减少，面具脸，走路时联合摆动
消失，体态屈曲。小碎步，未出现明显的姿势不稳和
晨僵。25例(29．76％)患者出现震颤，但程度较轻，为
双手姿势性或动作性细小震颤，未见典型的搓丸样静
止性震颤。Hoehn and Yahr(H&1n分级多在2-3级。
2．2．2合并迟发性运动障碍(tardive dyskinesia，TD)
21例(25％)患者出现舌在口腔内不自主的滚
动、舔舌、咀嚼或肢体不自主的舞蹈样运动等迟发性
运动障碍的表现。桂利嗪或氟桂利嗪组合并TD8
例，抗抑郁或焦虑药组9例．抗精神病药组4例，均
为老年女性或长期用药者。
2．2．3合并肌张力障碍6例(7．14％)患者出现肌
张力障碍。抗抑郁或焦虑药组合并肌张力障碍3例，
2例表现为痉挛性斜颈．另1例表现为眼睑痉挛。抗
精神病药组3例合并肌张力障碍，1例表现为痉挛性
斜颈，其他2例表现为躯干和肢体的肌张力障碍。
2．2．4合并静坐不能9例(10．71％)同时出现静坐
不能，如坐卧不安，原地踏步，跺脚等。桂利嗪或氟桂
利嗪组合并静坐不能3例，抗抑郁或焦虑药4例，抗
精神病药组2例。
2．3治疗本组84例患者均给予盐酸异丙嗪25—
50 ms／a。肌注3-6 d：I=1服金刚烷胺；小于70岁的患
者加用苯海索：静坐不能患者加用氯硝西泮治疗。
经上述治疗后．帕金森综合征的症状或合并的迟发
性运动障碍症状改善不明显的22例患者，加用盐
酸硫必利200 ms／d静脉点滴6—12 d，其中17例患
者(77．27％)的症状均有不同程度的减轻。治疗效
果：79例DIP症状减轻或消失，最短用药后6 d DIP
症状消失。最长1年3个月；症状改善不明显5例。
3讨论
许多药物会产生药源性帕金森综合征。本组84例
患者主要是选择性钙离子通道阻滞剂、抗精神病药、
抗抑郁或焦虑药3类药物引起。值得注意的是本组
万方数据
第1期刘红，等．药源性帕金森综合征的临床分析59
患者用药剂量均未超过药物说明书规定的剂量，说
明长期用药或两种具有此类副作用的药物同时使用
常是引起DIP的原因。
DIP的病因尚未完全阐明。抗精神病药可阻滞
纹状体突触后多巴胺D2受体，使内源性多巴胺与
多巴胺受体结合受到影响出现DIP。近来有项PET
的研究显示．用抗精神病药如果多巴胺D2受体
80％以上被阻滞就会出现DI田。非竞争性双苯哌嗪
类钙通道抑制剂，其结构与酚噻嗪药物类似也可引
起DIP。抗抑郁或焦虑药能增强中枢5一羟色胺活动、
抑制多巴胺功能引起DIP。另外，脑内多巴胺储存耗
竭、自由基的神经毒性作用、生化代谢及遗传因素等
可能也与DIP发病有关。
药源性帕金森综合征在症状学方面酷似原发
性帕金森病【3】，但有一些临床特点可与之相鉴别：
(1)有明确的用药史，本组患者均在用药后出现
DIP。(2)起病较快，有文献报道50％～60％DIP患者
在给药1个月出现症状．90％DIP患者在给药3个
月出现症状{4J．本组患者68％在3个月内出现DIP的
表现，联合用药的患者多在用药1个月内出现症状。
而原发性帕金森病多缓慢起病、逐渐进展。(3)与原
发性帕金森病单侧起病、症状多不对称不同的是本
组患者均双侧起病．部分患者一侧症状较重．这与以
往文献报道相似阁。(4)本组患者帕金森综合征的表现
主要为运动迟缓、肌强直。多数学者认为DIP患者震
颤较轻或不出现。但在临床DIP患者常出现震颤[61．
本组29．76％患者出现双手姿势性或动作性细小震
颤，震颤程度较轻，与原发性帕金森的搓丸样静止性
震颤不同。Hassin—Baer等同报道的75例DIP患者
44％出现震颤，与笔者的临床观察相一致。(5)本组
最特别的是部分患者同时合并其他锥体外系的表
现．即在同一患者身上同时表现运动减少和运动增
多的症状。本组84例患者中25％同时出现迟发性运
动障碍；10．71％同时合并静坐不能；7．14％同时合并
肌张力障碍。DIP合并其他锥体外系表现的原因，考
虑是引起DIP的药物阻滞了多巴胺受体。代偿性多
巴胺量增加．多巴胺受体敏感性“上调”，对DA过分
敏感引起。Samaha等18认为，DIP和迟发性运动障碍
均可能与突触前膜的多巴胺受体的不同亚型有关。
DIP最好的治疗就是预防。(1)尽量选用锥体外
系副作用少的药物，如使用非典型的抗精神病药后
脑内多巴胺D2受体只有40％一70％被阻滞，而且药
物和多巴胺D2受体的结合比较松散，易解离闭，不
易引起DIP。(2)短期应用。本组氟桂利嗪、桂利嗪引
起的DIP用药均在规定的剂量范围内。但用药时间
均超过3周。(3)避免具有此类副作用的两种药物同
时使用。本组26．67％患者因联合用药出现DIP。(4)
正确认识DIP的临床特点。本组6例患者出现运动
迟缓、面具脸．4例误认为抑郁症状加重．2例误认为
情感淡漠加重。继续增加抗抑郁或抗精神病治疗．
DIP症状加重。(5)中枢抗胆碱药能用于治疗DIP，
尤其对震颤、流涎有效，但能否作为DIP的预防用药
一直存在争议191，本组10例患者服用抗精神病药同
时服用安坦仍出现DIP．世界卫生组织不建议将抗
胆碱能药作为预防性用药【101。
DIP的治疗原则是一旦出现症状应减少用药剂
量或换用其他相对副作用较小的药物治疗原发病．选
择适当的药物对症治疗。(1)左旋多巴或多巴胺受体
激动剂不能改善DIP的临床症状，尤其在抗精神病
药引起的DIP可使潜在的精神疾病加重【ll】’应慎重使
用。(2)异丙嗪是H。受体阻滞药，能透过血脑屏障，具
有抗组胺、增强1一氨基丁酸的功能、抗胆碱等作用，
能使超敏的多巴胺受体脱敏【121。本组所有患者首选异
丙嗪，DIP症状大多有不同程度改善。(3)金刚烷胺不
仅能增加突触前多巴胺能神经末梢储存的多巴胺释
放，而且能作用于突触后多巴胺受体，还具有抗胆碱
的作用，不影响认知和记忆，可作为常规用药。(4)硫
必利系含甲砜基的邻茴香酰胺衍生物，主要选择性作
用于中脑一边缘系统多巴胺D2受体，对纹状体多巴胺
D2受体亲和力低，即使用较高的剂量，对多巴胺D2
受体的占有也不超过80％．对脑内其他神经递质受体
影响较刿131。本组22例DIP患者加用盐酸硫必利后，
不仅并发的TD症状改善．而且帕金森症状还有不同
程度的减轻，其确切作用机制有待进一步研究。(5)氯
硝西泮能增强Y一氨基丁酸能突触的传递，本组合并
静坐不能的患者加用氯硝西泮后，症状明显改善。
传统认为药源性帕金森综合征是可逆的。但有
一些患者停药后症状持续存在。有文献报道。至少
10％的药源性帕金森综合征患者停药后。帕金森的
表现会持续、进行性发展1141。所以，正确认识DIP的
临床特点，早发现．早期给予适当的药物治疗对于
DIP的防治是非常重要的。
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(下转第69页)
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(2008-06-26收稿)
-----------------------------------------------------------------
圆
药物引起的锥体外系不良反应
· 综述·
赵迎春 ，陈生弟
(1．上海交通大学附属第一人民医院松江分院神经内科，上海201600；2．上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科，上海200025)
摘要：抗精神病药物如吩噻嗪类、硫杂蒽类及丁酰苯类等长期、高剂量应用，可产生多种锥体外系反应(EPS)。近年来，
非抗精神病类药物引起的EPS报道也较多，本文重点介绍近几年药物尤其是抗精神病药物相关的药源性帕金森综合征
(DIP)的诊治，并简要分析文献报道的其他多种药物引起的EPS的临床表现、发病机制及其治疗， 以便引起临床用药的观
注。
关键词：锥体外系反应； 抗精神病药物；药源性帕金森综合征；药源性静坐不能；抗精神病药性恶性症状群
中图分类号：R74 文献标志码：A 文章编号：1672—9188(2009)07—0400—05
The drug—induced extrapyramidal symptoms
ZHAO Ying-chun，CHEN Sheng-di
(，_Department ofNeurology,Songjiang Hospital Shanghai diao Tong University,Shanghai 201600,"
2．DepartmentofNeurology,RuijinHospital ShanghaiJiao Tong UniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,China)
Abstract：Antipsychotic drugs such as phenothiazine，thioxanthenes，butyrophenones can produce extrapyramidal
symptoms．In recent years，non-antipsychotic drug—induced extrapyramidal symptoms are also reported．This article
reviews the clinical manifestations，pathogenesis and treatment of drug—induced extrapyramidal symptoms．
Key words：extrapyramidal symptoms；antipsychotic dru gs；dru g--induced parkinsonism ；drug·-induced akathisia；
neuroleptic malignant syndrome
药物引起的锥体外系反应(EPS)临床较常见，
包括药源性帕金森综合征(DIP)，药物引起的异动
症、舞蹈．手足徐动症、急性肌张力障碍、静坐不
能及迟发性运动障碍(TD)， 以及抗精神病药性恶
性症状群(NMS)等。药源性EPS是可以有效预防
的，关键在于要遵循医嘱，不要轻易加大用药剂量，
更不要自行随意服用。本文重点介绍常用药物尤其
收稿日期：2009．05—19；修回日期：2009—06-05
作者简介：赵迎春，神经内科主任，主任医师，教授，医学硕士，
擅长脑血管疾病、癫痫、帕金森病、头痛、眩晕、失眠及神经系统疑难
病诊治。长期从事神经内科临床、教学及科研工作，特别是帕金森病发
病机制、细胞移植和基因治疗及脑血管病的发病机制及治疗的研究。
通讯作者：陈生弟，主任医师，教授，博士生导师，上海交通大学
医学院神经病学研究所所长。长期从事神经变性疾病帕金森病和阿尔茨
海默病的发病机制、诊断及治疗研究，在帕金森病和阿尔茨海默病研究
领域保持国际先进、国内领先。获国务院政府特殊津贴。目前研究重点
为帕金森病和阿尔茨海默病的发病机制和治疗。
是抗精神病药物引起的DIP，同时分析多种药物可
能引起的其他各种EPS及其相关治疗方案。
l DIP
DIP是过量服用药物引起的与原发性帕金森病
(PD)症状和体征相似的一组综合征。除抗精神病
药物外，还有不少药物也能导致DIP， 如抗高血压
药利血平，止吐药甲氧氯普胺，钙拮抗剂桂利嗪和
氟桂利嗪等。
1．1 抗精神病药物引起的DIP
众所周知， 抗精神病药物可导致DIP。接受
抗精神病药物治疗的患者DIP发生率为10％ ～
15％【 ，且女性比男性更常见。
典型抗精神病药物氯丙嗪引起的DIP发生率为
4％ ～ 40％， 氟哌啶醇的EPS比氯丙嗪更多见 J。
oo ／，0一-3o Zo．7r
赵迎春，等．药物引起的锥体外系不良反应· 2009年第30卷第7期 医药专论
誊
服用典型抗精神病药物的人群PD发病率要比普通
人群高得多，因此应用抗精神病药物的患者发生
DIP并不是偶然的，而是与该类药物的使用有关[4-5]0
非典型抗精神病药物氯氮平、奥氮平及甲硫哒嗪的
EPS相对较少， 因而临床上氯氮平特别适用于同时
患有原发性PD的精神病患者的治疗I-1-2]~儿童和青
少年应用抗精神病药物时，其EPS相对更多见，同
时也易出现催乳素增高、嗜睡、体重增加和代谢方
面的不良反应16]。
。1．1．1发病机制
抗精神病药物导致DIP的可能机制是：① 酚噻
嗪类药物可阻断纹状体的突触后多巴胺(DA)受体，
使内源性DA与DA受体结合受到影响，DA功能
降低，而乙酰胆碱功能相对增强，导致帕金森样症
状与体征；②酚噻嗪核团带有氯或氟原子者特别容
易诱发该综合征，而且镇静作用愈强者愈易诱发该
综合征；③ 丁酰苯类药物如氟哌啶醇不含酚噻嗪核
团亦可诱发该综合征，但至今尚不能确定抗精神病
药物的剂量和用药时间与DIP发生之间的确切关
玄[7·9]
／J、 0
非典型抗精神病药物氯氮平等不但可阻止位于
大脑皮质和海马的谷氨酸能和丫一氨基丁酸能神经
元的5一羟色胺(5-HT) 受体， 同时也可阻止位于
边缘叶和中脑黑质的DA能神经元的5-HT 受体，
因此，其在改善精神病症状和认知的同时，产生的
EPS相对较少。但氯氮平对腹侧和背侧纹状体及皮
质的DA能神经元的D 受体阻断较弱 。不同类
型抗精神病药物引起EPS的程度不同，可能与其对
受体亲和力的差异有关L2]。
女性患者使用抗精神病药物出现运动障碍、TD
和DIP的概率更高，其原因可能与激素相关的DA
受体阻断有关；也可能与遗传因素有关。曾有临床
研究报道，l6例甲氧氯普胺致DIP患者中，5例患
者的家族成员中有患震颤等PD样症状，然而，DIP
的确切遗传机制目前尚不清楚 J。
I．I．2 临床表现
抗精神病药物导致DIP的症状与原发性PD相
似，表现为服用抗精神病药物两周或更长时间后出
现静止性震颤、肌强直、动作迟缓、运动减少、姿
势不稳等EPS症状。起病较快、进展迅速是DIP的
特点。震颤较轻微或不出现，但出汗等自主神经症
状较明显，还可出现静坐不能， 口、面、颈及肢体
的运动障碍。此外，DIP患者对左旋多巴类制剂反
应不敏感。
1．1．3 诊断及鉴别诊断
有抗精神病药物应用史的中老年患者；有类似
PD的症状和体征，发病较快， 进展迅速；停用抗
精神病药物数周或数月后症状减轻；对左旋多巴类
制剂反应不敏感，抗胆碱药如苯海索(安坦)有效
者可诊断为DIP。应注意与原发性PD相鉴别，见
表1。原发性PD患者起病时症状通常出现于一侧
肢体，随着时问的推移波及另一侧，但程度呈现出
不对称性；而DIP患者的症状通常是双侧对称，病
情发展较快。DIP患者在停用抗精神病药物后，大
表1 药源性与原发性帕金森病的鉴别
特征 药源性帕金森病 原发性帕金森病
起病
病程
震颤类型
晨僵或起步困难
抗胆碱作用
对左旋多巴反应
停用可引起DIP的药物
双侧，对称性
急性、亚急性
双侧对称的姿势性或静止性
少见
明显
不敏感
症状在数周至数月缓解
单侧或不对称性
隐匿、慢性
单侧、不对称的静止性
病程进展中常见
轻至中度
敏感
症状、体征缓慢加重
囡
0
0
‘o
U
0
Z
o
囫
多在数周内症状消失，少数患者症状可持续较长一
段时间，甚至数年。因此，有必要了解抗精神病药
物导致的DIP的潜在延续性，以免临床误诊。需要
强调的是，DIP通常在减药或停药后症状得以改善，
而PD的症状会延续并逐渐加重。
1．1．4 治疗
尽可能不使用有可能导致DIP的药物显然是首
选的方案。然而，停用该类药物可能会加重患者原
有疾病，这在精神分裂症临床治疗中是一大难点。
临床医生对该类患者应权衡抗精神病药物治疗的利
益及可能导致DIP的弊端。如果应用适量的抗精神
病药物后较好地控制了精神病症状，仅出现轻微的
DIP症状，只需观察，不必改变治疗；当然也可以
改用另外一种不良反应较小的抗精神病药物如氯氮
平、奥氮平和利培酮(维思通)等。氯氮平一般不
会引起DIP，奥氮平和利培酮的EPS非常小， 也很
少引起DIP。为了防止DIP的发生，抗精神病药物
的使用应缓慢加量或采用最低有效剂量。有主张开
始应用抗精神病药物的同时，合用苯海索等药物，
但大多还是主张在出现明显症状以后再使用也不
晚。
常用的抗PD药物如抗胆碱药均可用于DIP治
疗。抗胆碱药能明显改善抗精神病药导致的帕金森
症状，多巴类药物如左旋多巴也能减轻DIP症状，
但左旋多巴类制剂会使精神病症状恶化，还可诱发
焦虑和幻觉等症状。Strous等 阳报道， 去氢表雄
酮可改善部分奥氮平所致的EPS。另外，吡哆醇能
减轻DIP症状及迟发性运动障碍。
1．2 其他药物引起的DIP
1．2．1钙拮抗剂
哌嗪衍生物和氟桂利嗪等钙拮抗剂已广泛应用
于眩晕、偏头痛等的治疗。该类药物应用后会出现
PD症状加重或诱发DIP。桂利嗪(脑益嗪)可诱发
灵长类动物的帕金森样症状，其原因可能是该类药
物通过突触前或者突触后机制导致了抗DA作用，
这一作用甚至在停药数月后仍持续存在。Negrolti
等认为，钙拮抗剂导致的DIP可能与遗传因素有关，
因这些DIP患者亲属中，运动障碍疾病的发生率较
高。虽然有研究提示，尼莫地平有抗DA作用，却
很少将其与帕金森综合征联系在一起。
1．2．2 DA储存和转运抑制剂
利血平通过耗竭DA和其他生物胺突触前膜
DA类物质囊泡储存和转运起到降血压的作用，其
也能引起DIP。目前临床高血压治疗已很少使用利
血平，但利血平可用于治疗TD，因此TD患者发生
DIP的危险也可能因此而增加。临床有必要观察这
类患者的病情变化。与利血平类似，合成的丁苯那
嗪(tetrabenazine)也能耗竭DA类物质， 并有可能
对突触后膜DA受体有阻断作用。
1．2．3 止吐和改变胃动力药物
用于止吐和改变胃动力的药物如甲哌氯丙嗪和
甲氧氯普胺等也可引起明显的EPS。有报道应用甲
氧氯普胺治疗的患者中，有出现DIP，但所累及的
患者年龄略大，均在45岁以上[1l-12]~甲氧氯普胺
为纹状体DA拮抗剂，具有阻断中枢DA受体的作用，
当其用量过高时， 阻断了中枢DA受体，使DA功
能受到抑制，而乙酰胆碱的作用相对增强，从而出
现EPS如震颤、肌强直、运动迟缓、流涎、发音不清、
斜颈、头向后仰、两眼向上或向外凝视等。临床需
用止吐药时可以外周DA受体阻断剂多潘立酮(吗
丁啉)替代甲氧氯普胺， 以避免DIP的发生。尽管
多潘立酮透过血脑屏障较少，但偶尔也可观察到该
药所致的运动障碍[13-14]。
1．2．4 其他
临床研究¨ 发现，氯贝胆碱和胆碱酯酶抑制
剂新斯的明等拟胆碱药物可致DIP。理论上该不良
反应是由于药物引起的胆碱过度活跃所致。
锂盐通常可引起震颤，是否会导致PD尚无定
论。
苯妥英钠有拈抗DA的作用，抑制cd 及Ca2
调节依赖蛋白加磷氧基，还可抑制神经递质的释放，
最终导致帕金森综合征。但苯妥英钠减量或停用后
赵迎春，等．药物引起的锥体外系不良反应． 2009年第30卷第7期 医药专论
DIP症状可明显改善或消失。苯妥英钠过量应用时，
个体反应差异很大，一部分患者可不出现任何临床
症状，而另一部分则可能出现神经系统损害，其中
以共济失调及舞蹈样动作多见，帕金森样症状罕见。
曾报道患者应用高剂量(>一日100 mg)地西
泮同时合用氟西汀治疗精神分裂症出现PDn 。
尽管这些病例发生DIP的机制尚不完全清楚。
但至少与病例个体自身的药物受体敏感性和(或)
遗传因素有关。尚需进一步阐明DIP的发病机制以
便对DIP有更深入的了解， 同时也可更多地认识
PD的病因和发病机制。
2 药物引起的其他EPS
2．1 异动症
采用左旋多巴治疗10年， 约80％ 的PD患者
会出现异动症。异动症表现为舞蹈、手足徐动等不
自主运动，通常难以处理，可严重影响患者的生活
质量 引。异动症的机制可能与纹状体失DA支配后，
左旋多巴长期波动性刺激引起的基因和蛋白的表达
改变有关D]o苯妥英钠应用过量时，部分患者可出
现共济失调及舞蹈样动作[12J。
2．2 药源性静坐不能
药源性静坐不能～ 般在使用抗精神病药物后
1小时出现，也可在1～ 2周后出现，发生率约为
15％，表现为坐立不安、不能静坐、多动、搓手顿足、
紧张焦虑和抑郁等。药源性静坐不能的发病机制不
明。应用苯二氮革类和普萘洛尔治疗有效。有时需
减少抗精神病药物的剂量或换用EPS较少的药物如
氯氮平。
2．3 药物引起的TD
TD多见于持续接受抗精神病药物治疗数年后，
极少数在几月后发生。TD更多地发生于中老年患
者，女性略高于男性，老年和脑器质性疾病患者多
见。TD的发生机制尚未阐明，可能是抗精神病药
物阻断DA受体导致受体上调， 出现了对DA的过
分敏感，从而产生了症状，也可能是D 、D 受体
间的不平衡所致。Johnsen等 和Meltzer等 认为，
DIP 和TD均可能与突触前膜DA受体的不同亚型
有关。TD是以不自主、有节律的刻板式运动为特征，
其严重程度波动不定。TD的典型表现为撅嘴、咀嚼、
伸舌、舌头在口腔内舔牙齿等不自主动作，也可表
现为上肢摆动、扭动肢舔体、手足徐动、投掷动作等。
TD最早体征常为舌或口唇周围的轻微震颤。
SaRz等u 报道215例55岁以上应用抗精神
病药物治疗的患者，用药43周后，103例患者出现
不同程度的DIP症状，在这些DIP患者中，40％ 表
现为TD，部分患者先后或同时出现了不同程度的
DIP及TD症状。很难解释药物导致的运动减少症
状和运动增多症状会同时出现在同一患者身上。TD
尚无有效治疗药物，如不停药，症状往往持续不退。
使用低剂量非典型抗精神病药物如氯氮平是预防
TD的关键。此外，利血平也可用于治疗TD，但有
可能增加发生DIP和静坐不能的危险。
2．4 药物引起的急性肌张力障碍
2％ ～ 20％ 初次服用抗精神病药物的患者会出
现急性肌张力障碍，表现为应用抗精神病药物后短
时间内出现斜颈、颈后仰、眼上翻、面部怪相、吐舌、
张口困难和脊柱侧弯等。绝大多数发生在开始用药
的3～ 4天， 随着抗精神病药物剂量提高，急性肌
张力障碍也随之增加。氟哌啶醇较易引起急性肌张
力障碍，而氯氮平较少见。急性肌张力障碍的发生
机制尚不明确，可能与药物阻断D：受体后，促使
DA合成增多，而这些过多的DA却激动了未被阻
断的D 受体有关。急性肌张力障碍易被误诊为癫
痫及破伤风等。肌内注射东莨菪碱可及时缓解本症，
也可应用地西泮或氯硝西泮，同时还需减少抗精神
病药物的剂量或换用EPS较少的药物。
2．5 抗精神病药性恶性症状群(NMS)
NMS是一种严重的并发症，可在首次应用抗
精神病药物时发生， 也可在增加药量或换药时发
生，脱水、突然停用抗PD药物可能是其促发因素。
NMS的典型临床表现是高热、程度不同的意识障
碍、震颤、肌强直、舞蹈样动作、抽搐、共济失调
一
等。严重者可并发肺水肿、心肌梗死、急性肾功能
衰竭，病死率高达11％ ～ 30％。NMS的发生可能
与DA神经递质不足或纹状体、问脑、边缘系统及
结节漏斗等多部位DA受体阻断有关。一旦考虑有
NMS的可能就应积极治疗，立即停用抗精神病药物，
并应用丹曲林和溴隐亭治疗以及支持治疗。NMS缓
解后，多数患者可以重新使用抗精神病药物，一般
不会再次发生NMS。
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(责任编辑：赵绪韬)
_2o8
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西比灵所致的药源性帕金森综合征3例报告 [注：西比灵和非洛地平等地平系药都属于钙通道阻滞剂或者叫钙拮抗剂]
http://www.sunbinmd.com/newsinfo.asp?nid=174
作者：李 青* 孙 斌 董伟伟
来源：《医药导报》2001
作者地址：中国人民解放军总医院神经内科（北京 100853），*进修医师[现在解放军第533医院内二科，昆明650224]
药源性帕金森综合征（DiP）常见于多巴胺拮抗剂和耗竭剂(depletors)，如酚噻嗪类（氯丙嗪、奋乃静）、丁酰苯类（氟哌啶醇等）、噻吨类、胃复安等。而西比灵或氟桂利嗪所致者尚未见报道。为引起同道重视，兹报道我们遇到的3例如下。
1病例报告
例1.男，72岁。为防治头晕自1999年6月7日口服西比灵5mg，1次/晚。半年后（1999年12月初）出现右上肢震颤，动作缓慢、笨拙，双下肢失灵活（左侧重）及踩棉花感，而未停药。于2000年4月30日因症状加重而来我院帕金森病专科门诊就诊。查体：表情呆板，动作缓慢，右上肢震颤、伴随运动消失，左上肢伴随运动减少，双上肢呈铅管样肌张力增高。脑CT检查正常。诊断为帕金森症，因未服其它药物，旋即停服西比灵，2个月后症状好转，半年后（10月16日）再次复诊，走路灵活，震颤消失，动作缓慢有改善，帕金森症的体征消失。确诊为西比灵导致的DiP (注：DiP=Drug Induced Pakinsonism即药源性帕金森综合征或药物引起的帕金森综合症状)。
例2.女，65岁。于2000年3月8日为治疗头晕口服西比灵5mg，1次/晚。后为了预防未停药，又服药5个月而出现口角震颤，动作缓慢、翻身困难，逐渐加重，声音低沉及右手震颤，偶有呛咳。2000年10月10日我院帕金森病专科门诊检查：表情少，动作缓慢，伴随动作减少，右上肢静止性震颤，颈肌及双上肢肌张力增高（右侧重），腱反射活跃，无病理征。脑CT检查无异常。立即停服西比灵，1月后复查，上述症状、体征均有好转，诊断为西比灵引起的DiP。
例3．女，81岁。因患缺血性脑卒中右侧不全瘫，下肢重，于2000年11月23日口服西比灵10mg，2~3次/日，同时服尼莫地平40mg，3次/日，喜得镇1 mg，3次/日，阿斯匹林100 mg/日，第5天表情减少、动作缓慢，随后2天出现全身颤抖，以下颌、头颈及上肢为主，第7日检查，面无表情、少动明显，全身颤抖随时可见，颈肌、双上肢肌张力明显增高。药物引起的DiP。第8日立即停服西比灵，其它药物继续服用。又10日后DIP明显好转，第
26日检查时DiP表现完全消失。诊为西比灵引起的DiP。
随访结果：第1、2例患者经脑CT检查（-），3例均无化学毒物接触史及饮酒史，在停服西比灵后，帕金森病样的症状好转、乃至完全消失。
2．讨 论
2.1帕金森病（PD）与帕金森综合征（PDS）鉴别，尤其是DiP。PD好发于中老年，已知系由于黑质和纹状体的多巴胺（DA）缺乏所致，临床主要表现为进行性运动减少、肌强直、震颤、姿势与平衡障碍为主征。在各种因素引起的PDS中，以DiP最常见[1]，尤以DiP老年、女性多见。在DiP中钙拮抗剂所致者可高达73%。西比灵属于钙拮抗剂，且临床应用普遍有关，较多的是用于防治老年人头晕、缺血性脑卒中等，故发生DiP的机会也多。
2．2 西比灵引起DiP的发生机制 系由于纹状体和皮质的神经介质代谢紊乱，DA能神经元功能相对或绝对地不足，而苍白球内侧、丘脑底核功能亢进。西比灵为选择性钙离子拮抗剂，具有阻断突触后D2受体的作用，并阻止DA与受体结合，致使乙酰胆碱占优势，而发生DiP[2]。老年多见，可能与黑质中DA神经元随年龄增加而逐渐减少有关；长期用西比灵，其血药浓度有逐渐增加的可能，进一步阻断DA受体、加重DA缺失。本文例1、2与上
述情况一致。
2．3 西比灵引起DiP的预后 Errea AJ等[1]（1998）10年的回顾研究表明，DiP患者多为女性和老年人，并指出西比灵引起DiP者常见（58%）。停
药1个月以后症状可以改善，部分患者症状完全消失可能需要1年以上[3]。本文2例与之相符，例3不但西比灵剂量较大，且同时服用尼莫地平（也
为钙离子拮抗剂）120mg/日，为此DiP症状出现快、症状显著。但停用西比灵2~3周后DiP症状好转，乃至完全消失。
在怀疑DiP时，应考虑到西比灵等钙离子拮抗剂。应避免长期使用西比灵或并用其它钙离子拮抗剂，特别是老年人。西比灵应该小量、短期使用；对DiP做到早期发现，及时停药，可以好转和消失。
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--------------------------------------------------
近几年来，由于新药的开发与应用增多，其发病率呈逐年上升趋势，据统计，药物性帕金森综合征占帕金森综合征13％。 引起药物性帕金森综合征的药物 最常见的是多巴胺受体阻滞剂(抗精神病药、止吐药)；其次是耗竭多巴胺的药物，如抗高血压药(利血平、降压灵)、哌嗪类钙拮抗剂 (氟桂利嗪、桂利嗪) [注：就是钙通道阻滞剂，非洛地平等地平系药也属于这种药]、抗抑郁药(三环类和四环类抗抑郁药)、抗心律失常药(胺碘酮)等。 抗精神病药物吩噻嗪类药物，其结构含哌嗪基(奋乃静、氟奋乃静) 和含氟元素(三氟丙嗪、三氟拉嗪)，易引起帕金森综合征，约占用药人数的60％；含硫元素(氯丙嗪、甲硫达嗪)、短期小剂量诱发锥体外系反应的作用相对较弱，但长期大剂量应用，有30％的患者出现震颤、运动障碍、静坐不能、流涎等反应。 噻吨类药物，其基本结构与吩噻嗪类药相似，吩噻嗪类药第10位氮原子被碳原子取代，其中三氟噻吨诱发帕金森综合征较多见，氯普噻吨较少见。 丁酰苯类药物，含氟及含哌嗪基的氟哌啶醇、三氟哌多较易引起帕金森综合征，但较吩噻嗪类药物轻。 苯甲酰胺衍生物，该类药物临床应用较广泛，因此引起帕金森综合征也较多，其中舒必利、硫必利作为治疗老年性精神障碍(抑郁和行为异常)常用药，若长期应用或用量过大均易诱发帕金森综合征。 止吐药甲氧氯普胺、西咪替丁、多潘立酮、西沙必利等具有中枢作用，阻断延脑催吐化学感受区的多巴胺受体而具有镇吐作用，长期应用易诱发帕金森综合征。 抗高血压药利血平是从印度萝芙木提取的生物碱，降压灵是中国萝芙木所含的生物总碱，降压作用较利血平弱，两者的结构相似，其药理作用使交感神经末梢囊泡内递质(去甲肾上腺素和多巴胺)耗竭，因此长期应用易诱发帕金森综合征和抑郁症。 哌嗪类钙拮抗剂氟桂利嗪(西比灵)、桂利嗪可阻断钙Ca2＋内流，降低细胞内Ca2＋浓度，对血管平滑肌有扩张作用，主治脑血栓形成、脑梗死和脑动脉硬化，同时对内源性多巴胺具有阻滞作用，在用药数周或数月后可出现帕金森综合征。1987年日本首次报道西比灵引起帕金森综合征的发生率为20％，有卒中史者为 50％。 抗抑郁药三环类或四环类抗抑郁药除作用于去甲肾上腺素和5-羟色胺(5-HT)系统外
，同时作用于多巴胺系统，因此易诱发帕金森综合征，其中异戊噻平的代谢产物7-羟异戊噻平和8-羟异戊噻平对多巴胺受体的阻滞作用较明显，类似氟哌啶醇。 抗心律失常药第Ⅲ类抗心律失常药胺碘酮可引起静止性震颤和肌肉强直，这类药物与损害大脑基底部位有关。安搏律定也可引起帕金森综合征，大剂量或长期应用更易诱发。 其它二性霉素B、氟尿嘧啶静注后，少数患者出现帕金森综合征。哌替啶类似物四氢吡啶(MPTP)也可引起可逆性帕金森综合征，MPTP本身无此作用，但在体内被单胺氧化酶-B(MAO-B)氧化为具有毒性的吡啶衍生物，损伤黑质。此外，碳酸锂、苯妥英钠也偶可引起帕金森综合征；多药联用如舒必利与氟桂利嗪合用更易诱发。
药物性帕金森综合征的研究进展 药物是引起帕金森综合征较为常见的原因之一，可阻断突触后多巴胺受体或导致多巴胺耗竭的药物均可诱发帕金森综合征。
药物性帕金森综合征的特点 药物性帕金森综合征在症状方面与帕金森病相似，但前者是由于长期应用上述药物的结果，症状多在用药后4 ～6个月出现，但也有短至数天、长达一年的患者，个体差异较大。症状随药物加减而波动，停药后好转，继续用药加重。一旦出现症状，与帕金森病比较，病情发展较快，并逐渐加重，以肌肉强直、运动徐缓明显，静止性震颤较少，但抗抑郁 药和抗心律失常药引起的病例多为静止性震颤。症状多表现为双侧，但个别病例为单侧。抗帕金森综合征药物治疗不明显。 药物性帕金森综合征的治疗 因与诱发药物剂量有关，确诊后应立即停药，部分患者需停药后方明确诊断。一般情况下，停药3～10周，症状缓解，半年内恢复，部分患者出现后遗症(以肌张力高最为常见)。少数恢复较慢的病例，可使用抗帕金森综合征药物，但应尽量避免使用左旋多巴，因左旋多巴本身无药理活性，需通过血-脑脊液屏障进入中枢，经多巴脱羧酶转化为多巴胺而发挥作用，患药物性帕金森综合征时，多巴脱羧酶被抑制，从而使左旋多巴不能转化为多巴胺。治疗应以多巴胺受体激动剂为首选(如溴隐亭，美金刚等)，对某些心率过速的患者服用β-受体阻滞剂(如倍他乐克)有明显的疗效。
下面是关于钙拮抗剂的其它不良反应的报道
钙拮抗剂的不良反应要小心
日期：2009-06-06
来源:互联网
作者:佚名
钙拮抗剂应用十分普遍，常用药物有硝苯啶（硝苯吡啶、心痛定）、维拉帕米（异搏定）、尼莫地平等，广泛应用于心绞痛、高血压、冠心病、心律失常等中老年性心血管疾病的治疗。这类药物在体内不仅作用于循环系统，对许多系统和器官都有一些其它作用。这些“其它作用”就成为不良反应。1995年，美国华盛顿大学的普萨特博士提出钙拮抗剂(尤其是短效硝苯吡啶)能引起心脏病发作及猝死后，在许多美国学者的支持下，美国食品和药物管理局也为钙拮抗剂亮起了“黄牌”。继美国学者之后，英国的福瑞伯格博士经研究发现，钙拮抗剂能引发老年患者胃、肠等消化器官出血，对孕妇可致畸胎，还可诱发红斑狼疮，最为引人注目的是具有诱发癌症的危险。
福瑞伯格收集了分布在不同地区的几千人的病例资料，综合出院判断、癌症发病率、用药情况、死亡原因及吸烟、饮酒及体重等多方面因素进行了统计学处理，发现服用钙拮抗剂者癌症发病率为3.04%，比未服用这类药物者的癌症发病率高出1.72%。钙拮抗剂能引起的癌症有：结肠癌、前列腺癌、肺癌、淋巴癌及造血系统的多种癌症。对这类药物的进一步研究，发现不同的钙拮抗剂诱发癌症的强弱依次为：维拉帕米、硝苯吡啶、地尔硫。福瑞伯格还从理论上探讨了钙拮抗剂诱发癌症的机理：钙拮抗剂阻断钙离子的信息传导，也抑制了正常情况下人体细胞的凋亡机制。而这一机制是正常机体破坏癌细胞的重要过程。
根据以上国外的研究资料，我国药学专家提醒国人，对这类药物的应用也应持谨慎的态度。
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氟桂嗪致帕金森综合征1例
张锦红，彭蓉
(四川大学华西医院神经内科，四川成都610041)
【文献标识码]E
氟桂嗪(西比灵)是一种选择性钙通道
拮抗剂，国外已有大量文献报道该药可引起
药物性帕金森综合征(Drug—Induced Parkin．
Sollism，DiP)，但国内相关报道较少，现将
2005年3月我科门诊1例氟桂嗪所致DIP报
告如下。
l 病例资料
患者，女，62岁，因“四肢震颤、动作
不灵活3 月”就诊。既往史：l】年前因反
复眩晕诊断“脑供血不足”服用氟桂嗪5mg
隔日一次，连续服用l0年；1 年前将氟桂
嗪增量至5mg，每日一次。查体：神清，面
部表情少，余颅神经(一)；四肢肌张力高，
四肢对称性姿势性及静止性震颤，动作迟
缓，余神经系统查体(一)，HAMD评分未见
抑郁，诊断帕金森综合征，经停药及安坦治
疗，症状逐渐缓解。
2 讨论
氟桂嗪不仅是钙拮抗剂，还具有抗组
胺、抗5一羟色胺及抗多巴胺能活性，临床
广泛用于脑血管疾病的选择性治疗，偏头痛
的预防性治疗，以及眩晕及癫痫的辅助治
疗。该药的常见副作用为嗜睡、疲乏及抑郁
等症状⋯。
1984年，巴西D(-Melo—Souza 首次报道
*通讯作者
了5例氟桂嗪诱发的DIP患者，除帕金森综
合征表现外，同时伴发抑郁症状，随后，法
国、日本、葡萄牙等多项研究亦报道了该项
副作用，并对其发生机理进行了研究，虽目
前药理机制尚不完全明了，但已证实 氟桂
嗪既可直接竞争性拮抗纹状体多巴胺能D2受
体，又可使单胺能及5一羟色胺能神经元的
酪氨酸羟化酶丢失而致多巴胺耗竭，降低多
巴胺神经环路的递质传递。
临床上抗精神病药致DIP较多见，与其
相比较氟桂嗪DIP具有如下特点l4 J： (1)服
药开始至DIP症状出现．间隔时间长； (2)
更易发生静止性及姿势性震颤；(3)抑郁发
病率高；(4)对抗胆碱能药及左旋多巴治疗
缺乏反应；(5)康复时间长。我们观察到的
该例病人，服药11年后出现症状，以震颤为
主，经停药及抗胆碱能药治疗后目前仍有轻
度震颤，但该病例无抑郁症状发生。
氟桂嗪在临床应用较普遍，临床医生乃
至神经科医生在诊断PD的过程中，往往忽
略服药史，因IPD (原发性帕金森)与DIP
在临床症状上不易区分，故常造成误诊，现
将氟桂嗪致DIP临床特点总结如下 J： (1)
发病前有氟佳嗪服用史；(2)帕金森四项主
要症状中至少出现两项：静止震颤，肌强
直，运动迟缓，姿势障碍； (3)肌强直及静
止性、姿势性震颤通常起病时即为双侧对称
性，常合并抑郁症状； (4)主要影响老年人，
特别是女性(女／男：2／1—3／1)；女性患者及
60岁以上老年人更易发生氟桂嗪所致DIP。(5)
停用氟桂嗪后DIP症状可缓解；(6)诊断需通
过病史及神经检查排除其他原因的帕金森综合
征(包括其他药物所致运动障碍)。氟桂嗪除致
DIP外，尚可发生其它锥体外系反应，如：口
面部震颤，静坐不能及肌张力障碍。
氟桂嗪作为钙拮抗剂是引起DIP的常见
病因，临床医生应避免对老年人特别是女性
患者、特发性震颤(ET)患者和有特发性震
颤(ET)或帕金森病(PD)家族史的人群长
期使用该药。对于服用该药的患者，应注意
监测随访，避免DIP的发生。
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