回复2楼 匿名网友
匿名网友,你好。
谢谢你的关注。
你的言论关心帕者,害怕被人误导。确实,瞎子摸象,对于一个课题探究过程是避免不了的。阿司匹林,对于血栓产生的帕病,还是有效果。从来没有说阿司匹林是直接疏通分子通道,而是溶解聚集物,便于运输。即使这样,现在看起来还是出现了瞎子摸象问题。
帕金森病的病因一直被认为是未解之谜,这是医学界的常识。这种常识,并不值得光荣。神经内科医生,对于这样的问题放任不管,也不值得提及。他们不用他们的知识,不去努力解决,还常识!我感到羞耻。
这个问题就那么难吗?不,不是的。
同时,我给出一个初稿,因为你很有激情,希望你,从不同角度,内行或者外行都可以,仔细认真给出批评,谢谢。另外,由于图表在这里给不出,所以,很多验证多巴胺分子通道的内容没有给出。你先假定,多巴胺分子通道是存在的,这样的情况下,这个初稿有什么问题吗?
下面是一个初稿,多多批评,谢谢。
----------------------------------------------------------------------
题目:多巴胺通道理论与帕金森病理
作者:川丹帕平 老师, 联系:1013255042@qq.com
摘要:我们发现了多巴胺受体中多巴胺分子通道,包括多巴胺功能通道和保护通道。大量的实验验证了多巴胺受体中多巴胺分子通道的存在,从而形成了多巴胺通道理论。基于该理论,我们定义了功能多巴胺概念:真正发挥调控生命体的运动功能、认知活动、情感等功能的多巴胺,研究建立了功能多巴胺含量公式。基于该公式,我们揭示了帕金森病的本质是功能多巴胺缺少问题,并且提出了帕金森病科学病理:功能多巴胺大量减少产生帕金森病。科学病理包括老病理和新病理。老病理就是传统的多巴胺神经元细胞凋亡病理。新病理是多巴胺功能化因子减少,造成功能多巴胺含量减少,导致帕金森病的病理。本文报道的结果,将被广泛应用,对于帕金森病的研究与治疗,将发挥极其重要的作用。
正文:
《多巴胺功能科学》认为,生命体内的多巴胺分子,通过结合不同类型多巴胺受体,调控生命体的运动功能、认知活动、情感等过程,与帕金森病、精神分裂症等病症相关[1,2]。生命体内产生多巴胺分子的主要部位是中脑黑质多巴胺神经元组织。在黑质组织中,前膜的多巴胺神经元细胞内产生多巴胺分子,用囊泡包装产生的多巴胺分子,透过细胞膜释放到细胞间隙。在细胞间隙部位,后膜的多巴胺神经元细胞膜上有多巴胺受体。这些受体可以接受多巴胺分子结合,从而发挥多巴胺功能作用。
在细胞间隙,还有其它各种粒子,包括Na+, K+, Ca2+, H2O。这些粒子各自都有通道。它们的离子或者分子通道都已经被透彻研究。但是,放在细胞间隙的多巴胺分子,很久以来一直没有人理睬。没有人研究多巴胺分子在其受体中真正作用的部位,也没有人研究在多巴胺受体中是否存在着多巴胺分子通道问题。
造成上述现象,可能有两个原因。第一个原因是,可能已经默认多巴胺受体外端口是多巴胺分子作用的部位。但是,由于多巴胺分子原子少、结构小,多巴胺受体外端口空间结构,作为多巴胺分子作用的部位,其结构尺寸太大,不合适。多巴胺受体信号传导偶联部位是多巴胺受体里端。处在受体外端口部位的多巴胺分子结构太小,不能启动信号和传递信号。第二个原因是,可能认为多巴胺受体内部不适合有多巴胺分子通道。确实,通过多巴胺转运蛋白,可以把多巴胺分子从细胞外端被转运到细胞里[3]。而多巴胺受体是不能用来,把多巴胺分子从多巴胺受体外端口,通过其受体内部结构转运到细胞里面。但是,同样基于多巴胺分子结构小的理由,我们认为多巴胺受体α螺旋跨膜结构间隙可以作为多巴胺分子运动的通道。
我们研究发现多巴胺分子在多巴胺受体中的作用部位,是在受体跨膜α螺旋围绕里面的空腔,受体中段部位。从结构上来看,这个部位处在漏斗小口的底部。多巴胺受体外端口,像漏斗大口端。在活性作用部位,多巴胺分子与其受体相互作用结合能大约是-81 kJ•mol-1 [4]。
我们研究发现,处在细胞间隙的多巴胺分子,先通过多巴胺受体外端,然后再通过受体跨膜α螺旋围绕的空腔,到达活性部位,发挥其功能。运动轨迹显示在图1中,前面一段是多巴胺分子进入到达功能部位的运动轨迹。这个运动过程是自由能降低的过程,ΔG = -134.6 kJ•mol-1。因此,这是一个自发过程。后面一段是多巴胺分子离开功能部位的运动轨迹。发挥了功能作用的多巴胺,从α螺旋V与VI跨膜区之间离开。该过程多巴胺在运动轨迹上的自由能改变ΔG = 65.8 kJ•mol-1,小于从原路返回需要自由能改变(ΔG = 134.6 kJ•mol-1),更是小于多巴胺朝细胞内运动的自由能变化(211.5kJ•mol-1)[5]。自由能变化数据证明了,多巴胺离开功能部位的运动轨迹,是从α螺旋V与VI跨膜之间离开。
在多巴胺受体中,完整的多巴胺分子通道分为两部分。进入部分的通道,称之为“多巴胺功能通道”,释放到细胞间隙间的多巴胺,要发挥功能作用,需要通过一个多巴胺分子功能通道,到达功能部位,才能真正发挥控制生命体的运动、静止、思想、情感等功能作用。另外是离开部分的通道,称之为“多巴胺保护通道”,因为该通道的存在,可以避免多巴胺功能亢进,避免造成多巴胺系统混乱。
由于多巴胺功能通道的存在,生命体内的总多巴胺分子,分成两类。一类是能到达功能部位的多巴胺分子,是真正能起到信号转导以及调控等功能作用的多巴胺,称之为“功能多巴胺”。另外一类多巴胺分子则是“非功能多巴胺”,没有起到发挥信号转导以及调控等功能作用的多巴胺,将被重新吸收或被分解。功能多巴胺在总的多巴胺中占据很小部分,类似于饮用水在总的水中占据很小部分一样。功能多巴胺含量与总的多巴胺含量之间的关系,我们研究建立下面一个公式来表示:
GD = f × TD (1)
该公式称之为功能多巴胺含量公式,其中,GD为功能多巴胺含量;TD为总多巴胺含量(用百分数表示);f为多巴胺功能化因子,归一化为1为正常健康人的数值。
根据功能多巴胺新概念和含量公式,我们需要对《多巴胺功能科学》进行补充。也就是说,生命体内的多巴胺分子功能,应该是功能多巴胺分子的功能。如果缺少了功能多巴胺分子的功能,那么调控生命体的运动功能、认知活动、情感等过程就出现问题,就会出现帕金森病。因此,我们可以清楚认识帕金森病的本质是功能多巴胺缺少问题。判断帕金森病,是否有帕金森病,要用“功能多巴胺”作为标准。当功能多巴胺大量减少就出现帕金森病,这是一个科学的帕金森病病理。科学的帕金森病病理分为老病理和新病理两部分。老病理是多巴胺神经元细胞凋亡病理,直接的病因是多巴胺神经元细胞凋亡,总多巴胺含量减少,造成功能多巴胺含量减少。新病理主要是纤维蛋白堵塞多巴胺功能通道病理,直接病因是纤维蛋白堆积,多巴胺功能通道被堵塞,功能化因子减小(应该还有其它原因也能引起功能化因子减小),造成功能多巴胺含量减少。从功能多巴胺含量公式(1)中可以看出,新老帕金森病病理是一个整体,相互补充和完整,不冲突,不矛盾。
我们认识到帕金森病的本质是功能多巴胺缺少问题,这是一个完整、深入和科学的认识,避免了片面认识帕金森病本质问题或者根本不认识帕金森病本质问题,避免出现“瞎子摸象”的现象。从而在基础理论上,帕金森病问题基本上得到了解决。这其中,在多巴胺受体中,发现多巴胺功能通道和保护通道是基础。
我们找到多巴胺功能通道和保护通道,是采用D3R蛋白晶体结构[6],通过分子动力学方法取得的。许多文献已经报道证明分子动力学方法取得的结果与生物测定的结果具有很好的一致性[7-12]。多巴胺受体有五种,它们具有很好的同源性[13-18]。由于多巴胺受体具有很好的同源性,以共同性质形式出现的基本性质,例如多巴胺分子通道的存在,它们一定都是具备的。因为多巴胺分子要发挥功能作用,一定是要在特定部位,需要运动到这个特定部位才能发挥功能作用。只是多巴胺分子在不同受体中的通道上,运动轨迹自由能变化大小可能表现出不同,这是因为不同的多巴胺受体具有特异性和差异性。目前我们正研究这些差异性。
综合上述,验证多巴胺分子通道是非常重要的。我们采用化学分子实验与动物实验相结合的方法来验证多巴胺分子通道。
--------------------------------------------------------------