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新疗法层出不穷 治愈帕金森病未来可期
药明康德 2018-10-15
虽然帕金森病的特征早在200年前就被发现，但是直到本世纪，在解开这一神经退行性疾病的病因方面才刚刚取得重大进展。这些机理方面的进展加速了相关药物的开发，专家们认为不久我们将有望看到预防或减缓此类疾病进展的新疗法出现。
“在过去的20年中，人们已经意识到遗传学及其与环境和生活方式的相互作用，可能导致帕金森病的风险。”Michael J. Fox帕金森研究基金会（MJFF）总裁兼首席执行官Todd Sherer博士认为：“在大多数情况下，遗传易感性和环境因素共同导致帕金森病。”
Sherer博士解释，最近帕金森病研究取得科学上的突破，基于这些突破已经开展的针对帕金森病特定遗传因素的临床试验“有可能减缓或阻止疾病进展”。
Amarantus Biosciences的总裁兼首席执行官Gerald Commissiong先生谈到，他们公司正在开发一种治疗帕金森病的神经营养因子，他认为“患者的功能性治疗方法已经触手可及”。他补充说：“我认为可能带来重大进展的潜在技术已经存在，问题是如何把这些进展组合到一起，改变疾病疗法。”
Inhibikase公司的首席执行官兼创始人Milton Werner博士对此表示赞同：“我们公司相信治愈是可能的，可能是通过联合治疗策略。”Inhibikase正在开发一种小分子激酶抑制剂，干扰帕金森病的发生和进展。
Prothena公司的总裁兼首席执行官Gene Kinney博士认为，“对于神经科学研究来说，这是一个激动人心的时刻，我对在不久的将来出现新的和更好的治疗方法，感到非常乐观。”Prothena公司正在开发针对特定蛋白质的单克隆抗体，这种蛋白质被认为与帕金森病发生有关。
根据ParkinsonsDisease.net提供的患病率数据，帕金森病是仅次于阿兹海默病的第二大神经退行性疾病。MJFF提到，美国有近100万名帕金森病患者，针对该疾病的医疗花费每年估计高达260亿美元。
2018年1月《美国医学会杂志-神经病学（JAMA Neurology）》上发表的报告认为帕金森病正在流行，强调了帕金森病新疗法开发的紧迫性。根据报告，“神经系统疾病现正成为世界上致残的主要原因。其中增长最快的是帕金森病，速度已经超过了阿兹海默病。”
与此同时，报告称，到2040年，全球帕金森病患者人数预计将翻一番，从2015年的近700万增加到1400多万。
最近，药明康德“药物发现和开发未来”专题系列，以帕金森病为主题，邀请了全球帕金森病领域的几位专家，在病情的复杂性、研究人员面临的挑战以及药物开发的最新进展方面进行深入探讨。专家们包括Gerald Commissiong先生，Gene Kinney博士，Todd Sherer博士和Milton Werner博士。每位专家的单独访谈可以通过访问以下链接阅读。
我们如何理解帕金森病及其病因？
美国国立神经疾病和中风研究所（NINDS）将帕金森病定义为“一种中枢神经系统的退行性疾病，属于运动障碍疾病”，是由于产生多巴胺的脑细胞丧失而引起。
这种疾病对男性的影响比女性高出50％，平均发病年龄为60岁，此时通常出现的症状包括震颤，僵硬，运动迟缓和平衡受损。
尽管“细胞丢失死亡的实际原因”尚不清楚，但NINDS指出，帕金森病与基因突变有关，如α-突触核蛋白基因突变，此外还有环境因素，如接触毒素和线粒体损害，线粒体是细胞内产生能量的细胞器。
目前，帕金森病的主要药物疗法是20世纪60年代开发的左旋多巴，它与其他药物联合使用，使脑细胞能够产生多巴胺。然而，这些药物只能缓解一部分症状，并且不会阻止疾病的进展。
自2000年人类基因组计划完成以来，针对帕金森病症状和病因的新药开发数量得以快速增加。
“在过去20年中，帕金森病的研究经历了一场遗传学革命，为疾病风险，发病和进展打开了新认识的大门，产生了科学家们正在深入研究的治疗靶标和生物标志物候选物，”Michael J. Fox基金会的Todd Sherer博士说道。
Amarantus Biosciences公司的Gerald Commissiong先生补充说：“人们常说，基因是枪，而环境扣动扳机。在帕金森病中，这种情况似乎确实存在。”
Inhibikase公司的Milton Werner博士认为：“环境因素很可能有助于帕金森病的发展，但我认为这仍然是一个谜。”他补充说，更重要的是研究表明“帕金森病的发展源于聚集或错误折叠的α-突触核蛋白导致的损伤，这些聚集积聚在大脑的受影响区域”。
帕金森病遗传学研究的另一个成果是，我们更加深入了解了疾病的复杂性和多维性。
“帕金森病不再被认为是一种仅影响调节运动的大脑区域的疾病，而是一种影响运动以及许多其他功能的全身性疾病，”Prothena公司的Gene Kinney博士说。
同时，Sherer博士观察到：“我们还发现帕金森病和非脑部疾病（如戈谢尔和克罗恩病）之间的基因相似性，可以帮助我们更好地理解和治疗这些疾病。”
帕金森病的最新疗法有哪些？
目前还没有治愈或减缓帕金森病发展的药物。NINDS把现有药物疗法分为三类：增加多巴胺水平，模拟多巴胺或减缓神经递质分解的药物；针对其他神经递质以缓解疾病症状的药物；治疗非运动症状（如抑郁症）的药物。
“神经退行性疾病，如帕金森病和阿兹海默病，仍然是医学界医疗需求尚未满足的最大疾病领域，”Kinney博士说：“目前可用于这类疾病患者的药物在治疗由脑细胞丧失引起的症状方面有些效果，但随着疾病的进展效果会不明显。”
然而，最近在对神经科学的遗传学理解方面取得的进展已经改善了对治疗方法的期待，Kinney博士补充说，这种进展得益于揭示“更多导致大脑中多巴胺生成细胞死亡的原因，包括α-突触核蛋白。在帕金森病患者中，聚集的α-突触核蛋白形成称为Lewy小体（Lewy bodies）的斑块，这是该疾病的特征标志”。
Prothena开发了一种靶向α-突触核蛋白的抗体PRX002/G7935。Kinney博士说，这种候选药物“旨在靶向并清除聚集的α-突触核蛋白，防止新聚集体形成，防止聚集体从一个神经元传递到下一个神经元并减缓或减少神经变性。”
Inhibikase公司也聚焦在α-突触核蛋白。Werner博士解释说，与在帕金森病中运输错误折叠或聚集的α-突触核蛋白相关的生化路径，“通过LAG3和相关受体将错误折叠或聚集的α-突触核蛋白转运到受影响的神经元中，一旦进入细胞内，就会触发生化级联反应，产生两种作用：c-Abl激酶化学修饰α-突触核蛋白，生成毒性物质，驱动神经元内部的细胞死亡；化学修饰的α-突触核蛋白通过LAG3受体从一个神经元转运到下一个神经元，从而推动疾病进展。”
Werner博士说，Inhibikase公司正在开发“一种c-Abl抑制剂，作为影响帕金森病进程的疾病修饰疗法”。
另一方面，Amarantus公司采用再生医学方法，专注于中脑星形胶质细胞源性神经营养因子(mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor，MANF)。Commissiong先生观察到，“MANF是一种内质网应激反应蛋白，能够使多巴胺能神经元再生，在帕金森病动物模型中显示出细胞恢复、突触形成和多巴胺水平正常化的效果。”
Commissiong先生解释说，Amarantus公司计划将MANF“送入大脑基底神经节网络的黑质和纹状体……寻求再生多巴胺能神经元的功能”。
Sherer博士说，其他帕金森病的遗传靶标包括GBA（葡糖神经酰胺酶β）和LRRK2（富含亮氨酸重复激酶2）基因。虽然通常认为α-突触核蛋白与家族性和更常见的散发型帕金森病有关，但GBA和LRRK2基因的突变导致约10％的病例。
Sherer博士补充说，在帕金森病遗传学方面取得的进展使我们能够开发出一种“精准医学”方法来对抗复杂的疾病。“这种基于生物学和病因，而不仅仅是临床表现的治疗策略，将有望在减缓和阻止疾病进展中取得成功。”
MJFF被Sherer博士称为“世界上最大的致力于帕金森病研究的非盈利资助机构”。自2000年成立以来，它已投资超过8亿美元，旨在支持改变疾病以及运动和非运动症状的帕金森病新药的临床开发。
“除了给予资金，我们还建设基础设施，提供资源帮助科学家们加速开发他们的项目。我们的基金会开发了一个广泛的研究工具目录，包括检测方法、抗体、和疾病模型，这些工具可迅速按成本价提供给学术界和工业界的研究人员。”
帕金森病研究前路在何方？
接受药明康德帕金森病系列访谈的专家一致认为，停止或减缓帕金森病进展的药物可能会很快出现，但他们也承认目前仍然存在不少挑战。
Kinney博士说：“改变帕金森病进程的治疗方法，发挥最大疗效的情况就是在症状仍然轻微且易于控制时尽早治疗患者，或是在症状出现之前完全预防疾病。”他说，“为了实现这些目标，最重要的突破是能够在脑部发生变化但出现临床症状之前识别处于高风险或疾病早期阶段的患者。”
Sherer博士还观察到，“帕金森病的临床和生物多变性对药物研发具有挑战性。我们需要客观的、有特异性的生物标志物测试来预测、诊断和监测帕金森病，并测试治疗干预措施的影响。”
为了帮助识别这些生物标记物，Sherer博士说MJFF赞助了“帕金森病进展标志物项目”（PPMI），这是一项大规模的纵向研究，旨在鉴定和验证疾病的生物标志物。
根据Werner博士的说法，“最重要的需求不是生化突破，而是了解疾病是如何开始的，并在损伤发生之前确定一个识别早期疾病的敏感标志物。”
另一个主要挑战是临床试验的设计。Commissiong先生解释说，“参加临床研究的患者普遍处于帕金森病的晚期阶段，最不可能对疗法有反应，因为他们几乎失去了所有的多巴胺能神经元。这是设计临床研究时必须考虑的事情，我们已经开始用试验性再生疗法治疗早期帕金森病患者。”
尽管存在这些挑战，Sherer博士表示，针对帕金森病遗传靶点的疗法正在接受临床试验的检验，如α-突触核蛋白、GBA（葡糖神经酰胺酶β）和LRRK2（富含亮氨酸重复激酶2）。它们有可能减缓或阻止疾病进展。“虽然我们仍然需要了解这些疗法的安全性和有效性，但我们可以在未来5年的研发中取得重大进展。”他预测道。
Werner博士也同意在类似的时间点可能取得重大突破。“我认为，在五到六年内，”他说：“帕金森病将不再是一种进行性恶化的毁灭性疾病，而是转变为一种疾病进展可被中止，并趋向最终治愈的疾病。”
Kinney博士补充说，其他神经退行性疾病领域的研究进展有助于帕金森病治疗的进展。
“有了对疾病生理学的更深入了解，大脑成像、DNA解码以及评估和监测症状的新工具技术的发展，”他说：“我相信将会看到帕金森病和其他神经退行性疾病患者的生活质量得到巨大改善。随着我们的理解不断进步，我可以预见，科学和医学界总有一天能够在症状出现之前，有效地识别和阻止这类疾病。”