新型左旋多巴控释制剂的情况介绍
　　             美多芭控释胶囊试用情况
　　
　　        伴随近年来帕金森用药研究的不断深入，左旋多巴类用药平稳的重要性，愈渐为广大帕友所熟知。左旋多巴吸收代谢速度快的本身特性，不但决定了药效短暂，调药衔接难度大。也给身体带来了直接冲击，经年累月之后容易引发异动难题，让患者在维持药效和防止异动中间进行艰难平衡。所以，泽达团队一直将寻找更为稳定左旋多巴制剂作为一件重要任务。
　　
　　       2021年底，我们了解到胶囊形态的左旋多巴的HBS剂型。凭借常年接触各种疾病用药积累下来的基本直觉，我们认为这种控释胶囊与目前常见的美多芭、西莱美、息宁有很大区别。很可能给医师调药带来工具升级，并促进用药理念的进一步改变和成熟。
　　
　　        由于各方面因素影响，经过大半年时间，美多芭控释胶囊才得以落地。9月8日我们进行了第一批邮寄，随即在中秋节后，小范围内展开了试用。
　　
　　        第一批试用帕友，共16位。其中有1位是他人代买，无需跟踪。其余帕友当中有11位进行了明确反馈，有2位因快递和其它原因尚未试用。另有2位因为精力问题尚未进行沟通核实。
　　
　　        11位反馈者初步使用简略情况如下：
　　        1位在下午使用一颗，约尝试过三次，未感觉到效果。停用。
　　        1位属于药效高度敏感情况，日常使用1/8美多芭即会出现异动。早上试用一颗，从起效异动持续到下午1点。停用。
　　        1位反馈效果不理想，不愿进行更多交流，具体情况不明。停用。
　　        1位用药当天，反馈出较好效果，往常睡觉很早，当晚反馈药效时还可以使用手机微信。但第二天效果消失，第三天亦是如此。当时按照大致换算，应为药量不够。但第四天没有增加药量的情况下，效果恢复。一直持续到目前，较为满意。
　　        1位经自己换药，交流时已完成即释制剂的全部替换，反馈有二十四小时无间断开期。病人为十多年病程的老人。
　　        1位年轻帕友，睡前服用，反馈早上服药前没那么很难受，而且早上第一次美多芭普通片药效上来的时间提前。
　　        1位对该药知晓较早，自己摸索调整，基本做到了药效全覆盖。
　　        1位年轻帕友，正常工作，服用美多芭稍不合适会出现异动。连续试用交流调整了几天整体可以控制。并首先反馈了饭后用药的感受，对普通美多芭与控释胶囊之间的衔接时机也有一些观点。整体应该还有一定调整空间。
　　        1位年轻帕友，白天在之前西莱美用药基础上，加服4次控释胶囊。尝试减少西莱美用量，但没有成功。之前异动已经消失，下步准备继续在夜间使用控释胶囊。
　　        1位老年帕友，把晚上5点半的欧洲息宁替换掉，反馈感觉比息宁好，晚上能睡个好觉，起夜方便。
　　        1位帕友，为典型的异动患者，进行了详细跟踪。之前使用即释剂型和名为“赞多巴”的保健品，异动严重。经之前与德国职业药剂师交流结果，不建议患者使用含有左旋多巴成分的保健品，一方面含量不能做到药品级别的精确，影响对规范药量的观察掌握；另一方面粉末态制剂，往往吸收较快，与缓解异动的要求背道而驰。停用保健品，采取即释制剂与控释胶囊交替使用的方法，短期取得了一定效果。加之其它帕友成功案例带来了乐观判断，冒进建议尽快完成对即释制剂的全部替换，结果彻底失败，无法启动。随后恢复即释制剂的交叉使用，并在夜间增加控释胶囊用药，效果逐步稳定。目前即释制剂使用量已大幅减少，异动明显减轻。
　　
　　        以上为第一阶段试药反馈。在此阶段，我们对药物替换的依据，主要来自于说明书介绍。一是在剂量和起效时间上进行大致换算；二是建议采取即释制剂与控释胶囊交替使用的方法；三是采取延长或收缩用药时间间隔的方式来调节药量。
　　        此时药物切换最大的难点在于，控释制剂本身药效相当薄弱，起效缓慢，无法用于早上第一次启动。所以早上第一次用药，应为即释制剂。但后面使用控释制剂的衔接时间是非常难掌握的。其中涉及药效重叠区间的控制，血药浓度平稳顺接的把握，几乎无法在用药之前通过理性推算得出结果。所以，一旦用药往往会带来大幅波动，影响状态和信心。
　　
　　        但随后的帕友交流与反馈，让我们看到了一种更为合理的切换方式。首先有多位试用帕友反馈，该控释胶囊对夜间状态改善显著。而且收到了两例出乎意料的反馈，其中有一位是故意晚饭后直接用药，让最强药效出现在了大幅超出说明书标注范围的时间段。另外一位出现了早上四点没有吃药也能下地走路的“奇迹”状况，这在之前是不可能的。所以，帕友反馈的相关经验激发引导我们走向另一条思路，同时修正了我们对后面19位新试药者的建议。
　　
　　        新建议如下：
　　        一、国内帕友长期使用普通美多芭或其它即释制剂，适应了即释剂型带来的强烈冲击力。而控释胶囊在药效释放吸收上完全不同，帕友往往体会不到之前的冲劲儿。需要时间来适应，要对控释胶囊药效之薄弱有心理准备。
　　
　　        二、控释胶囊与即释剂型在剂量上没有平行比较的意义，因为药效释放速度差距很大。
　　
　　        三、应该有一定主见，有一些定力。在对自己身体和状态有细致掌握基础上，来缓慢调整。遇到波动情况，应具体分析，尽量不要过于频繁调整用药时间和剂量。也许身体只是需要个适应期。
　　
　　        四、最重要的是，建议从夜间用药入手，来切入控释胶囊的使用，白天用药暂时不动。利用夜间用药来体会控释胶囊的特点，让身体慢慢适应。争取将一定程度的药效延长到第二天早上，这样就非常有助于解决早上第一次用药的药效启动和衔接问题。
　　
　　        第二阶段19位帕友的试用，已经有2位反馈了情况，大多数还在等待接收快递。我们不断积累经验，与大家交流，要切实的帮助更多帕友。
　　
　　        最近的大部分精力都在跟踪帕友的用药反馈，时不时地总会想起刚刚离去的一位老朋友。我很想念他。希望他能保佑我们，能看到帕友的好转感到安慰。
　　
　　                                              泽达团队
　　                                         二○二二九月二十六日零点 

　　问答
　　   美多芭控释胶囊相关问答（一）
　　                     ——理解“药量”
　　
　　        为方便帕友对美多芭控释胶囊进行了解，特以此问答形式做出说明。以下内容直接引用微信聊天记录，均为真实发生。考虑帕友隐私，隐去提问帕友网名。
　　
　　帕友W（问）:
　　小黄，我的理解，比如说，我白天想加一粒缓释胶囊，那么我是不是应该减去同等量的美多巴类的药？不减，用药量不是增加了吗？
　　
　　泽达团队（答）:
　　白天想加控释胶囊，那是应该减去一些左旋多巴制剂，比如美多芭或者息宁。
　　
　　但如果是像我今天建议您晚上睡前的用控释胶囊，白天是不能减的。因为建议您夜间用药的目的，是为了让早上启动的时候能够衔接得更加平缓一些。这个睡前用的药效其实不会在早上剩下太多，但是有好几位帕友反馈早上还能感觉到。特别有帕友饭后来用，让最强药效在服药后七八个小时才出现。这个对于衔接早上用药就会发挥一定作用。
　　
　　但是这个夜间的药效，终归是不可能带到白天的。所以夜间加药，白天用药不能减少。
　　
　　泽达团队:
　　第二个问题，就是您说的夜间加药，是不是当天的总药量就增加了。
　　
　　如果夜间加一颗胶囊，当天的用药总量确实是增加了。但是！我们现在看待药量的关系，和之前是不一样的。您所说的这个总药量的概念，对于考察帕友用药其实不具备太多意义。这里面涉及一个基础知识。
　　
　　帕友W:
　　小黄，你说的药量的关系不是很明白。
　　
　　泽达团队:
　　我说的涉及一个基础知识，就是药物在体内如何起效的一个原理过程。
　　
　　我们之前通常说的药量，一般是指表面吃药的多少，比如美多芭1/4片，3/4片。这个是最直观的药量。
　　
　　但是透过表面看本质，药物之所以能发挥效果，是因为通过肠胃吸收，药物成分进入血液，并能保持在一定浓度之上。
　　
　　比如一位帕友用了1/2美多芭，从药物分解到达肠道的那一刻，药物成分就开始吸收进入血液。而且越来越多。直到在二十分钟以后，进入血液的药物浓度，达到了这位患者所需要的能打开状态的水平。那么，开期就来了。
　　
　　所以呢，目前对于药量的含义，有另外一种更准确的理解，就是药物在患者体内所保持的浓度水平。而不是之前直观上看到的1/2粒美多芭。
　　
　　这一点，对于帕金森左旋多巴这类用药的调整，是至关重要的。
　　
　　帕友W（问）:
　　可不可以这样理解，以前的药我们只看到的是数量，用具体的二分之一，或者四分之一来理解用药量。现在的这个药是根据药在体内实际的作用和实际的效果（这里包括起效时间长短，起效后坚持多长时间）来决定用药多少和用药数量？
　　
　　泽达团队（答）:
　　大体是这个意思。
　　
　　我们最理想的供药方式，就是以匀速向患者体内持续供给左旋多巴，让患者始终能够保持在开期。没有波动，没有剂末，也就没有异动。
　　
　　也就是我们更应该关注的，是患者需要多大的血药浓度，可以保持开期状态！这个是最需要关注的“药量”。
　　
　　如果找到这个血药浓度，也就是这个药量，并能在一天当中均匀的保持住，那么就达到了终极目的。也就是持续给药，持续平稳，持续开期。这个时候至于说，我们一天当中摄入的左旋多巴总量是多少，就并不具备太重要的意义了。
　　
　　泽达团队:
　　这就是今天您提出的第二个问题的答案，如果晚上加一颗控释胶囊，那是不是总药量就增加了。这个回答就是，是，但是这个总量的增加并不重要！因为之前在夜间本来就没有左旋多巴的血药浓度。我们需要做的，是想办法保持血药浓度的平稳，您之前在夜间时段里，血药浓度基本是零。
　　
　　应该从血药浓度的概念上来理解药物的加减量。
　　
　　打个比方说，有帕友一天用两次美多芭，本来是每次半粒，有两个小时药效。他采取加大每次用药量的方式，来每次用到一粒。最可能得到的结果，还是有两个小时药效。这是因为在药效代谢结束之后的时间段里，血药浓度还是达不到开期需要的水平，或者等于零。虽然这位帕友一天用药总结增加了，但是我们从血药浓度均匀控制的角度来看，其实是没加上。
　　
　　就是怎么从一个更本质的角度，来看待“药量”这个概念。
　　
　　 

　　问答
　　 美多芭控释胶囊相关问答（二）
　　           ——也许大多数帕友的药量都用多了
　　
　　        为方便帕友对美多芭控释胶囊进行了解，特以此形式对相关要点做出说明。以下内容直接引用微信聊天记录，均为真实发生。考虑帕友隐私，隐去提问帕友网名。
　　
　　帕友W:
　　还可不可以这样理解，原来的多巴类药物，最大的弊病是药量大了异动，而缓释胶囊恰恰就是克服了这个最大的缺点。
　　如果衔接的好，只要找准了用药间隔时间，每个时间段都能衔接的好。这本身就是用药量。
　　
　　泽达团队:
　　异动确实是左旋多巴快速吸收对人体带来的冲击造成的。我昨天遇到一位用多巴粉出现异动的帕友，很明显粉末状态的左旋多巴制剂吸收速度会比片剂更快。
　　
　　减少异动，就是要保持左旋多巴的血药浓度不发生波动。这个是很难的。因为片剂的缺点就是吸收快，代谢快，很难做好衔接。这个控释胶囊比片剂优化了不少，但是依然要来找到最佳的用药衔接点。
　　
　　泽达团队：
　　那我们继续来说，第三个问题，就是控释胶囊和美多芭片剂之间的剂量换算。
　　虽然控释胶囊与美多芭片剂都有药物成分与含量的标注。但是，这个标注，就是我上面说到的，最表面的药量。
　　
　　如果我们来进一步看待这两种制剂所形成的血药浓度，以及代谢时长，是存在非常大的差异的。所以从表面的标注上来换算药量，几乎不具备可行的意义。
　　
　　泽达团队:
　　一粒控释美多芭胶囊的药物含量，是半粒美多芭。
　　
　　但是这两种药的代谢过程完全不一样。美多芭片剂是直接在肠道上半部分进行吸收，控释胶囊进入胃部以后，遇水会在表面形成一层凝胶。这层凝胶就可以阻挡胃液继续融化药物颗粒，同时让药物成分缓慢的渗透出来。
　　
　　所以美多芭片剂的代谢周期，单药使用只有两个小时。如果配合其它用药，药效可持续到三个小时左右。但是控释胶囊服药以后三个小时以后才能达到药效峰值，完全代谢完，还要更久。
　　
　　这就决定了，虽然两种药都有成分剂量的标准，但是透过表面的标注药量，看两种药在人体内形成的血药浓度、也就是真正准确的药量的话，差别是很大的。
　　
　　我们只能通过一些使用过的患者的亲身感受，还有综合说明书的介绍。一粒胶囊所形成的血药浓度与相同剂量也就是半粒美多芭相比，很可能是1：3，甚至1：4。
　　
　　所以从血药浓度的角度来考量，基本也可以说，虽然标注剂量一样，但是控释胶囊的药量是同等美多芭标注含量的1/3，或者1/4。
　　
　　泽达团队:
　　但是这里面有一个问题，就是为什么这么低的药量，还可以让帕友打开并保持状态。比如YH的用药，她用一粒控释美多芭，在血药浓度上，只大概相当于1/8美多芭，在短时间内也就是间隔两个半小时左右重复用一颗。药效充分叠加起来，强度也顶多是1/4美多芭。为什么还能够保持状态？
　　
　　这里面很可能说明一个问题，也就是说，帕友之前本来就不需要那么高的血药浓度。
　　
　　打个比方，一位帕友服用1/2美多芭是他的适合药量，可以带来两小时药效。药物服用之后开始进入血液，伴随时间延长，血液中的药物浓度水平越来越高。直到过了二十分钟，药物浓度达到了这位帕友开期所需水平，那就打开状态了。这会就可以说，帕友所需要的血药浓度水平已经够了。
　　
　　但是，伴随肠道吸收，药物成分还在持续进入血液，血药浓度还在升高。直到一个小时左右，血药浓度达到峰值。然后开始下降。过了一个小时血药浓度降低到关期零界点，药效结束，进入关期。
　　
　　我们从这个过程当中，可以发现一个问题，就是两个小时的药效过程中，有一大段时间，就是20分钟起效之后到关期境界点这段时间，血药浓度是超出我们所需的。这是因为片剂的吸收过程，为了保持一定时间的药效长度，就必须摄入一定剂量超出我们自身需要的药量。
　　
　　YH之前用3/8颗即释制剂，如果用药二十分钟之后起效，那之后时间的血药浓度的继续上升就是多余的。但是这个没有办法控制。上升到峰值，然后再下降，整个药效时间过程是两个小时。
　　
　　换了控释胶囊，间隔两个半小时一颗，重叠起来所形成的血药浓度可能也就是3/8即释制剂用药后二十分钟所形成的浓度。然后最关键的是，我们可以通过增加或缩短两次控释胶囊用药的间隔时间，来调整药效的重叠程度！也就可以实现人为控制让血药浓度达到开期以后，又不超出太多！
　　
　　这大概就是为什么一些帕友切换控释胶囊以后，药量明显减少，却能打开状态的原因。是因为之前即使只需要1/4美多芭就能打开状态，但是为了维持一定开期时长，可能必须要多服用到1/2美多芭才可以。
　　
　　切换成控释胶囊，减少的药量，其实就是把超出去的那块血药浓度拿下来了。
　　
　　这样同时减少波动，也就更有利于异动的改善。
　　
　　帕友W:
　　美多巴就像人饿了，吃饭狼吞虎咽，吃一顿特别多，饿的时候就不会动，吃多了就异动。而缓释胶囊就像一个人零食不断，所以每天吃饭时也吃的不多，但是也不饿
　　
　　泽达团队:
　　这个解释太形象了，比我说一大堆管用。 

　　问答
　　 美多芭控释胶囊相关问答（三）
　　           ——标准片剂与控释胶囊的切换思路
　　
　　         之前的两个问答，都是围绕左旋多巴的“药量”概念，以及药效过程，来提供对左旋多巴类药物使用的另一种观察角度。此篇继续探讨许多帕友更为关心的问题，就是美多芭控释胶囊如何切换。
　　
　　        帕友接触到新药，最想问的就是效果如何，怎样使用。每每遇到这种提问，一时间都不知从何说起。因为这确实不是三两句话就能说清的。在左旋多巴的使用上，个体化区别最为显著，而且对于此类用药的重视和要求，也已经上升到了相当审慎和缜密的高度。所以必须先从“药量”概念上进行充分理解，而后根据个体情况来区分方案。这是回报帕友信任的基本负责态度，毕竟发货只是第一步，效果才是大家一致追求的最终目的。结合近期的观察，我们从以下几个方面展开介绍。
　　
　　        第一，服用多大左旋多巴药量的帕友适合切换美多芭控释胶囊？
　　
　　        从标注剂量上看，1颗控释胶囊所含药量，是1/2片美多芭标准片剂。但是在前两篇问答当中我们已经探讨过，因为药物释放速度和分布的时间范围差别很大，标注剂量实际不具备太多直接比较的意义。所以在具体应用中，大多数帕友没有选择说明书上的切换方法，即先直接等量、等次用药，然后再根据情况进一步调整。这样做，大概率会引起状态波动。
　　
　　        根据说明书介绍，一颗控释胶囊的药效强度，应为同等剂量美多芭标准片剂的20–30％。我们取中间值的话，就是说一颗控释胶囊与1/8片美多芭所带来的药效强度是大致等同的。
　　
　　        同时考虑到使用美多芭标准片剂时，为了维持药效代谢的时间长度，需要多摄入一部分药量。改为控释制剂，溢出药量会少一些。结合这个差异，在实际应用中1颗控释胶囊强度差不多可以接近于1/4片美多芭。最近的案例，基本反馈出这样一个情况：
　　
　　       之前每次服用1/4片美多芭的帕友，直接切换控释胶囊几乎没有压力。
　　
　　       每次服用1/2片美多芭的帕友，刚开始切换时，需要保留1/4美多芭进行配合。身体适应到一定阶段，调整控释胶囊的用药时间间隔，仍然可以将剩下的1/4美多芭减掉。
　　
　　        每次使用美多芭在3/4片或者更多的帕友，用1颗控释胶囊可能感觉不到效果。目前也没有建议过帕友一次用两颗控释胶囊，没有观察过更大剂量的使用。
　　
　　        第二，美多芭控释胶囊的切换方式通常有几种？
　　
　　        左旋多巴用药对帕友的状态影响最为直接，此类用药的切换，应该首先确保状态平稳。在充分考虑药效衔接过渡的前提下，目前可以总结出来的切换方式有以下几种。
　　
　　       一是控释打底。此法适用于左旋多巴类用药本身已比较均匀，比如一个白天周期用药次数达到四次，药效时长依然不能做到前后衔接的情况。有的帕友是因为片剂副作用耐受的问题，明知道药效不够，但不能加药，药效时间相差很多。有的帕友可能只相差一点点。如果药效断开时间超过一小时，可以尝试在早中晚各增加一次控释胶囊的使用。利用控释胶囊药效分布相对均匀的优势，给体内血药浓度打一个底，以帮助药效衔接。药效断开时间比较短的帕友，似乎更适合使用另外方式。
　　
　　       二是缓急相济。起效缓慢是控释胶囊的特点，这决定了一部分帕友在早上初始用药时，有必要使用即释剂型。比如维持剂量在1/2片标准剂型美多芭的帕友，可以在早上第一次用药继续使用之前剂量，然后在即释剂型用药后一定时间，接服控释剂型。或者将标准剂型美多芭用量减少为1/4，早晨初始用药同时服用控释胶囊，然后间隔时间继续服用控释胶囊。
　　这种切换方式，常见的一个情况是，在某些时间点，会出现药效薄弱的情况。可以在相应时间针对性补充小剂量即释制剂。有可能在身体逐渐适应一个阶段后，仍然可以减去小剂量即释型的补充。
　　
　　       三是短跑接力。根据一些帕友的经验，采取控释胶囊和标准片剂间隔交替使用的方式，也可以做到药效不间断衔接。这种方式应该更适用于剂量需求稍大的帕友。
　　
　　       四是并驾齐驱。对于药量需求达到一定水平的帕友，单独使用控释胶囊不容易保持长时间药效状态，这种情况下可以将同时使用控释胶囊和即释剂型。但具体应用情况还需要更多案例摸索。
　　
　　        第三，切换美多芭控释胶囊应该注意哪些问题？
　　
　　        一是药量调节方式，我们使用标准剂型的美多芭片剂，在剂量调节上多以直接加减量为手段。但是美多芭控释胶囊的药效加减方式，主要靠缩短或者延长前后两次用药的间隔时间来实现。这样可以利用美多芭控释胶囊代谢时间较长的特点，相对线性地调节前后两次用药的叠加程度，以把握药效强度。
　　
　　        二是美多芭控释胶囊药效较弱，在初期切换的阶段，对前后两次用药的间隔时间不可能直接把握准确，大概率会出现药效接不上的情况。这时候建议直接补充小剂量即释型，先打开状态，然后再后续用药中再来观察调整用药间隔。
　　
　　        三是身体适应过程。帕友长期使用即释型左旋多巴制剂，可能会让身体机能更趋向于接受和适应快速药效的冲击。改用控释胶囊可能找不到那种明显冲劲儿的感觉，从而引发一段时间的波动。这个可能需要一些适应过程。