帕金森病或从肠道开始起病
Movement Disorders：帕金森病或从肠道开始起病
2012-06-21 09:46 来源：丁香园 作者：iq零蛋
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2012.06.14—两项新的研究理论提出：肠壁中发现 a-synuclein（aSYN）蛋白可能是帕金森病的早期标志。该理论意味着通过结肠镜或乙状结肠镜检查或许为帕金森疾病（PD）筛查开创了可能。其中一项研究在早期 PD 患者的乙状结肠镜下活检中发现了 aSYN 结构，而健康人群的控制组和炎性肠病（IBD）患者的样本中并未出现。
另一篇文章则证实在进展期 PD 患者出现症状之前，其结肠镜活检已经能发现 aSYN，表明 PD 出现运动性症状前，这种组织活检可作为一种生物学标记。如果在多巴胺能神经元依旧存活时能够对帕金森疾病作出早期诊断，则可能有助于寻找一种延缓、阻止甚至逆转该疾病的神经保护治疗方法。
“我们曾进行了 25 年的研究试图延缓帕金森病的进展，而截止目前尚未发现任何办法。”第一作者芝加哥拉什大学医学院运动障碍和帕金森病中心的神经病学家 KathleenM. Shannon 医生说道。“当患者可以诊断为 PD 时，他们已经丧失了一半产多巴胺的脑细胞，因此我们希望这类研究会有助于将诊断的时间提前至我们能够早期干预。”
这篇文章包含一份研究报告和 3 份病例汇报，发表在 5 月发行的 MovementDisorders 杂志上。
从肠子到大脑？
脑细胞中的 aSYN 被当做 PD 的病理学标志，曾有文献表示这一过程始于肠壁的神经细胞，之后移动到其它神经细胞，甚至可能进入低位脑干然后继续上行。“在到达黑质——产多巴胺的脑细胞正是位于此处——之前，它们并未表现为 aSYN 的结构。”Shannon 医生说：“PD 的诊断明确时，患者产多巴胺细胞可能已经持续丢失了 5、6 年，而其它位于低位脑干和外周的细胞出现蛋白质改变可能还要提前 10 年。”
第一项研究纳入了 9/10 位 PD 患者（7 位男性，平均年龄 59 岁，平均病程 1.5 年）的可用组织样本，这些患者为轻度残疾且均未接受左旋多巴或多巴胺受体激动剂治疗。他们接受了自肛门边缘至乙状结肠末端总共 20cm 的乙状结肠镜检查，该过程无需镇静或灌肠，持续 5-10 分钟且耐受度良好。
研究者们对这些样本进行了 aSYN 和 3- 硝基酪氨酸（3-NT）的免疫组化研究。该研究同时纳入了来自拉什大学医学中心组织库的 2 组例控制组的组织样本：24 位无胃肠病（GI）史的健康人和 23 位克罗恩病或溃疡性结肠炎（IBD）患者。在 PD 患者结肠粘膜下固有层的神经纤维中出现了 aSYN 染色结构。健康人群和 IBD 患者的样本没有显示这种染色结构。
炎症反应或许不足以解释 aSYN 的表达，因为 IBD 患者未出现该结构。“如果 aSYN 表达只是单纯炎症反应的结果，其表达应该会在 IBD 病例中检出，但这并未发生。”作者写道。大量样本出现了 3-NT 染色阳性，包括 7/8 的 PD 患者，14/24 的正常控制组，7/10 的克罗恩病患者，9/13 的溃疡性结肠炎患者。这项发现意味着氧化应激对介导 aSYN 在神经细胞胞体内表达发挥了重要作用。然而 IBD 患者的神经炎虽然存在氧化应激标记物却缺乏 aSYN 表达，这一事实表明单纯的氧化环境可能不足以介导 aSYN 在神经炎中的表达。因为一些家族中似乎 PD 发病风险更高，所以可能存在遗传因素，Shannon 医生补充道。
对一些 PD 患者来说，胃肠道是病原体入侵的重要途径。这些患者长期便秘比运动性症状出现要早，将近一半的 PD 患者便秘出现的时间比运动性症状提前 12 到 18 年。对尸检时发现有路易小体的患者的研究表明：aSYN 可能不仅发生于胃肠道组织，还出现在唾液腺和嗅觉系统。研究证实了 aSYN 存在于 PD 患者的皮肤和结肠中。
来自 Shannon 医生和她的同事的第一项研究在早期 PD 患者身上发现了 aSYN 蛋白，于是他们想知道该蛋白是否也会在尚未出现症状的患者身上出现。
结肠镜筛查
因此，第二项研究也发表在运动障碍杂志上。该研究纳入了 3 名 PD 患者，他们在首发运动性症状的 2-5 年前做过结肠镜下活检或息肉摘除。同时也纳入了 23 位健康人的结肠样本作控制组以及来自大脑库中含有路易小体和神经炎的样本。所有 PD 患者结肠镜下活检均显示出 aSYN 染色强阳性，正常人的结肠样本中未出现 aSYN 染色。
“我们已经证实该蛋白存在于这全部 3 位 PD 患者身上，这是非常激动人心的，因为这是首次证实出现首发症状之前的 PD 患者身上存在 aSYN 蛋白”，Shannon 医生说道。总的来说，PD 患者出现症状前不会寻求药物治疗。这项结果表明，通过结肠组织活检的方式预测 PD 最终将成为可能。该组织可通过 50 岁时例行的作为结肠癌监测的结肠镜检获得。在患者出现严重的脑细胞丢失前识别 PD 可能改变整套治疗方式，Shannon 医生说。
“如果这项研究成为重大发现，则可能改变我们对神经保护的目标，”她说：“举例来说，让我们假设你能够在出现严重脑细胞丢失前识别出谁会在 20 年后换上帕金森病，那你就可能增强他们的免疫系统以对抗这种蛋白，有效限制它使其不能到达脑部”。该研究小组下一步打算对一组具有可能是帕金森早期症状（比如便秘、嗅觉丧失、嗜睡、抑郁和焦虑）患者进行研究，Shannon 医生说：“我们想要在更广的人群中进行观察，进一步证实谁有这种蛋白以及这些人会怎样。”
这项研究是神经病与神经系统以外领域相关联的良好典范，Shannon 医生说：“我们必须清楚，在我们能够诊断出疾病之前，疾病已经进展了相当长的一段时间。同时，我们需要开始听取患者关于便秘、焦虑的倾诉。这些是重要的线索但也会转移我们的注意，不要因为这些跟我们所判断的疾病的症状不符就忽视它们。”Shannon 医生想起在她还是一名医学生的时候，PD 只是被当成一种与黑质和多巴胺能细胞相关的疾病。“当时没有任何超出该范围的言论，没有任何除黑质外的大脑病变影响，没有任何身体其他部位的病变影响”。
工作进展
韦恩州立大学医学院神经病学教授 Peter A. LeWitt 医生对该研究发表评论说，就早期诊断这种运动障碍而言，这样的生物学标记有其重要性。“生物学标记有希望成为未来治疗学的主要部分，但就目前而言，就算我们有 PD 的早期标志物又能怎样呢，不过是更早得知坏消息罢了”。LeWitt 认为这项研究还处于预备阶段。当前的研究，举例来说，仅有 3 例检出 aSYN 的样本作为 PD 运动性前病变特征，而在这些早期病例中，“这种力度的发现仍存在变数”。他说。“似乎可以这样说，该研究看起来很有希望但毕竟未能确证。这是项优秀的研究，但我并不觉得这是个小试验，而是项仍处于进展中的工作。”
LeWitt 医生说，关于 PD 的神经变性并非起源于黑质，以及运动性症状是该多相性疾病的一个阶段的理论已经不是什么新消息。他提起了 Heiko Braak 的一项研究，HeikoBraak 是德国法兰克福市歌德大学临床解剖学教授，这项研究显示 PD 早期的神经变性以迷走神经核为中心，通过迷走神经与胃肠道相关联。
“关于神经变性起始于胃肠道的神经系统，以及饮食中的毒物会诱发或助进该病变的理论主要来自 Braak 的工作成果。该想工作表明在这种神经变性发自低位大脑，比多巴胺系统的改变及与其相关联的症状的发生要早很多年。”
医生认为这种生物学标记不仅是一种诊断工具，也是研究发病机制的线索。最近的一项重要发现表明 aSYN 蛋白似乎能在细胞间传递，与阮病毒病的发生机制类似。“这不是阮病毒病，但它看起来有点像了。” LeWitt 医生说。他同意胃肠道可能成为新的治疗目标。“这已经超出了诊断的范围，如果能找到抑制蛋白形成、拮抗该蛋白或是与该蛋白结合的办法，这将可能成为治愈 PD 的方式。” LeWitt 医生说。
丁香园 ： http://gi.dxy.cn/article/24270?trace=related